Tekijä: Sira Karvinen

Hyvä kolesteroli – avain terveyteen ja pitkään elinikään?

Teksti on kirjoitettu yhteistyössä Maarit Lehden (FT, HDL-tutkija) kanssa.

HDL (high-density lipoprotein) eli niin sanottu hyvä kolesteroli on monella tapaa nimensä veroinen. Sen tunnetuin tehtävä on kuljettaa kolesterolia verisuonten seinämistä maksaan estäen näin sydän- ja verisuonitautien kehittymistä. Tämän vuoksi korkea HDL-taso on terveydelle eduksi. Viime vuosina on havaittu, että HDL-hiukkaset osaavat myös paljon muuta – niiden on havaittu muun muassa estävän tulehdusta ja kuljettavan solujen välisiä viestejä. Voisiko korkea HDL-taso olla avain terveyteen ja pitkään ikään?

Kuva: Pixabay

HDL on valtaosin rasvoista ja proteiineista koostuva hiukkanen, joka tuotetaan pääosin maksassa. HDL-hiukkaset kulkevat verenkierron mukana keräten kolesterolia ja välittäen viestimolekyylejä kudokselta toiselle. HDL-hiukkaset eivät ole keskenään samanlaisia – ne erotavat toisistaan niin kooltaan kuin koostumukseltaankin.  Tämän lisäksi niiden toiminta kehossa voi olla hyvin erilaista. Jo aiemmin on havaittu, että ravitsemuksella voidaan vaikuttaa veren HDL-tasoon, mutta nykyisin tiedetään myös, että ravitsemus muuttaa HDL:n koostumusta.

Liikunta nostaa veren HDL-pitoisuutta

Erityisesti kestävyysharjoittelun (esimerkiksi juoksu ja hiihto) on havaittu lisäävät HDL:n määrää veressä. Suurempi määrä HDL-hiukkasia pystyy tehokkaammin ylläpitämään verisuonten terveyttä, ja kestävyysliikunnan tuoma suoja sydän- ja verisuonitaudeilta johtuukin osaltaan sen HDL:ää lisäävästä vaikutuksesta. Liikunta voi myös muuttaa HDL:n toimintaa – on viitteitä muun muassa siitä, että liikunta tehostaa HDL:n tulehdusta estäviä vaikutuksia. On myös havaittu, että urheilijoilla HDL-hiukkaset ovat kooltaan suurempia ja rakenteeltaan löyhempiä verrattaessa tavallisiin ihmisiin. HDL:n määrän lisäksi myös sen koko ja koostumus siis muuttuvat liikunnan myötä. Viesti ei kuitenkaan kulje pelkästään liikkuvilta lihaksilta HDL-hiukkasille. HDL-hiukkasten on puolestaan osoitettu ylläpitävän lihasten toimintaa tehostamalla solun voimalaitosten eli mitokondrioiden toimintaa.

HDL:n määrä laskee vanhetessa

Veren rasva-arvojen muuttuminen on yksi vanhenemisen merkkipaaluista. Tähän kuuluu muuan muassa HDL:n määrän lasku, joka puolestaan lisää riskiä sydän- ja verisuonitautien kehittymiselle. Tutkimukset ovat osoittaneet, että vanhetessa HDL:n antioksidatiiviset ominaisuudet heikkenevä. Toisin sanoen, vanheneminen vähentää HDL:n määrää ja heikentää sen toimintakykyä. Pitkäikäisillä ihmisillä sen sijaan HDL:n on havaittu vastustavan vanhenemisen mukanaan tuomaa muutosta, ja heillä HDL:n määrä pysyy korkealla. Terveillä 85-vuotiailla ikäihmisillä HDL:n määrä voi olla jopa suurempi kuin nuorilla aikuisilla. HDL:n määrä vaikuttaisi olevan perinnöllinen ominaisuus – perheissä, joissa eliniän on havaittu olevan poikkeuksellisen korkea, on myös HDL:n määrä veressä suurempi verrattaessa muuhun kansaan.  Riittävä määrä HDL:ää veressä siis ylläpitää tervettä vanhenemista.

Määrä vai sittenkin laatu – onko hyvä kolesteroli aina hyvää?

Aiemmissa tutkimuksissa on pitkälti keskitytty mittaamaan vain HDL:n kuljettaman kolesterolin määrää. Kiinnostavaa kyllä, kestävyysliikunnan tavoin myös vaihdevuodet lisäävät HDL:n määrää. Ikävä uutinen tässä ilmiössä on se, että vaihdevuosien yhteydessä HDL:n määrän lisääntyminen ei kuitenkaan suojaa sydän- ja verisuonitaudeilta. Jokin HDL:n toiminnassa tai koostumuksessa siis muuttuu, eikä hyvä kolesteroli enää olekaan aivan nimensä veroista.

Vaikka rasva-arvoja voidaan nykyisin manipuloida terveysvaikutusten saamiseksi, vaikutus elinikään on ollut varsin vaatimaton. HDL:n määrää nostavalla lääkityksellä ei nimittäin ole saatu aikaan odotettua terveyttä edistävää vaikutusta. Tämä johtuu osaltaan siitä, etteivät korkeat HDL-arvot suojaa muilta vanhenemiseen liittyviltä sairauksilta. On myös huomioitava, että terveydenhuollon verianalyysit mittaavat yleensä vain HDL:ään sitoutuneen kolesterolin määrää, eivätkä itse HDL-hiukkasten määrää. Nykytutkimuksen valossa suuri HDL:n määrä ei siis yksin takaa hyviä terveysvaikutuksia.

Pelkkä HDL kolesterolin määrän mittaaminen ei riitä kertomaan sen laadusta ja toiminnasta kehossa – on päästävä pintaa syvemmälle. HDL- hiukkaset koostuvat jopa sadoista eri proteiineista ja rasvoista. Nykyisin näiden suhteellinen määrä on mahdollista mitata. Toistaiseksi ei tiedetä terveyden kannalta optimaalista HDL:n rakennetta. Selvää kuitenkin on, että HDL:n laatu on määrän ohella kriittinen HDL:n terveysvaikutusten kannalta.

Riittävä HDL:n määrä verenkierrossa vaikuttaisi olevan yhteinen nimittäjä pitkäikäisyydelle, muttei yksin riitä poistamaan alttiutta muille sairauksille. Jokainen meistä voi kuitenkin vaikuttaa oman HDL-joukkonsa määrään ja laatuun nauttimalla pehmeitä rasvoja ja kuitupitoisia kasviksia yhdistettynä reippaaseen liikuntaan.

Lähteet:

  • Milman S, Atzmon G, Crandall J, Barzilai N. Phenotypes and genotypes of high density lipoprotein cholesterol in exceptional longevity. Curr Vasc Pharmacol. 2014;12(5):690-697.
  • Ahn N, Kim K. High-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in cardiovascular disease: Effect of exercise training. Integr Med Res. 2016;5(3):212-215.
  • Lehti M, Donelan E, Abplanalp W, et al. High-density lipoprotein maintains skeletal muscle function by modulating cellular respiration in mice. Circulation. 2013;128(22):2364-2371.
  • Xiang AS, Kingwell BA. Rethinking good cholesterol: A clinicians’ guide to understanding HDL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019.
  • Holzer M, Trieb M, Konya V, Wadsack C, Heinemann A, Marsche G. Aging affects high-density lipoprotein composition and function. Biochim Biophys Acta. 2013;1831(9):1442-1448.
  • Landmesser U, von Eckardstein A, Kastelein J, Deanfield J, Luscher TF. Increasing high-density lipoprotein cholesterol by cholesteryl ester transfer protein-inhibition: A rocky road and lessons learned? the early demise of the dal-HEART programme. Eur Heart J. 2012;33(14):1712-1715.
  • Nikkila M, Pitkajarvi T, Koivula T, Heikkinen J. Elevated high-density-lipoprotein cholesterol and normal triglycerides as markers of longevity. Klin Wochenschr. 1991;69(17):780-785.
  • Erkkila AT, Schwab US, Lehto S, et al. Effect of fatty and lean fish intake on lipoprotein subclasses in subjects with coronary heart disease: A controlled trial. J Clin Lipidol. 2014;8(1):126-133.
  • Karvinen SM, Jergenson MJ, Hyvärinen M, et al. Menopausal status and physical activity are independently associated with cardiovascular risk factors of healthy middle-aged women: Cross-sectional and longitudinal evidence. Front. Endocrinol., 30 August 2019. 2019.

Ikääntymisen missikisat – mikä malli voittaa?

Mitä yhteistä on missikisoilla ja ikääntymisen tutkimisella? Molemmissa etsitään kuumeisesti edustavinta mallia. Eilen Miss Suomeksi valittiin Anni Harjunpää, mutta kuka voittaisi ikääntymisen missikisat?

Kenelle kuuluisi ikääntymisen kirkkain kruunu? Kuva:Pixabay

Missikisojen innoittamana myös ikäKRIISI-blogissa käydään kruunajaiset. Ennen kuin siirrytään pohtimaan ikääntymisen missikisoja, lähdetään liikkeelle Miss Suomi -kisojen säännöistä. Miss Suomi organisaation verkkosivuilla ilmoitetaan missin kriteerit seuraavasti:

Miss Suomi kilpailuun osallistuvan tulee täyttää seuraavat ehdot:

  • On kruunauspäivänä iältään 18–26 vuotias nainen.
  • Hyvämaineinen Suomen kansalainen.
  • Naimaton
  • Lapseton
  • Ei ole koskaan osallistunut alastonkuvauksiin tai siihen verrattaviin esiintymisiin.
  • Ei käytä eikä ole koskaan käyttänyt huumeita.
  • Omistaa voimassaolevan Suomen passin.
  • Kauneusleikkauksiin suhtaudutaan varauksellisesti!

Miss Suomi -kisassa siis etsitään omaa maataan parhaiten edustavaa, nuhteetonta naista keskittyen erityisesti ulkonäön ja esiintymisen edustavuuteen. Jos vastaava kilpailu järjestettäisiin Ikääntymisen mallille, kriteeristö voisi olla vaikkapa seuraava:

Miss Ikääntyminen kilpailuun osallistuvan tulee täyttää seuraavat ehdot:

  • Edustaa koko väestön ikääntymistä
    • Ikääntymisen mekanismi, joka tapahtuu kaikille
  • Edustaa ikääntymisen kaikkia muotoja
    • Fyysisen toimintakyvyn heikkeneminen
    • Kognitiivisen (muisti, oppiminen) suorituskyvyn heikkeneminen
    • Yleinen toimintakyvyn aleneminen
  • Ikääntymisleikkauksiin suhtaudutaan varauksellisesti: Ikääntymisen tulee olla luonnollisesti saavutettua!

Periaatteessa paras ikääntymisen malli on kuka tahansa meistä – me kaikki ikäännymme omaa tahtiamme. Ikääntymisen tutkiminen tavallisilla ihmisillä on kuitenkin hyvin haastavaa, muun muassa siksi, että ihmisillä elinikä on pitkä, ja ikääntymiseen vaikuttaa lukemattomia geneettisiä ja ympäristömuuttujia, joita ei voida kontrolloida. Tämän vuoksi ikääntymistä pyritään mallintamaan eliöillä, joiden elinkaari on meitä huomattavasti lyhyempi, ja jonka ympäristöä on helppo kontrolloida. Tyypillisesti ikääntymistutkimuksissa hyödynnetään hiivoja, sukkulamatoja, kärpäsiä ja jyrsijöitä. Siitä, kuinka hyvin nämä mallieliöt edustavat ihmisten ikääntymisprosesseja, on ristiriitaisia tietoa. Mallieliöiden avulla saadaan kuitenkin tarkkaa tietoa tietyistä yksittäisistä ikääntymismekanismeista.

Yhden geenin ikääntymismallit

Ikääntymisessä onkin perinteisesti käytetty malleja, jotka edustavat tietyn geenin vaikutusta elinikään. On siis löydetty yksittäinen geeni, joka joko huomattavasti pidentää elinikää, tai tyypillisemmin lyhentää sitä. Yksi esimerkki tällaisesta yhden geenin ikääntymismallista on nopeutetun ikääntymisen sairaus nimeltä progeria, jossa geenivirhe aiheuttaa epätavallisen lyhyet telomeerit ja nopeutetun ikääntymisen.

Esimerkki pidentyneestä eliniästä on puolestaan niin kutsuttu aineenvaihdunnan superhiiri, geeninsiirrolla tuotettu PEPCK-C -hiiri. Näillä hiirille on aiheutettu PEPCK-entsyymin ylituotanto lihaksissa, mikä tekee niistä ylivertaisia juoksukyvyltään ja aineenvaihdunnaltaan, sekä lisää elinikää merkittävästi. Vaikka näillä yhden geenin malleilla päästäänkin käsiksi yksittäiseen ikääntymisen mekanismiin, ne eivät valitettavasti edusta kovinkaan hyvin kokonaisvaltaista ikääntymistä.

Ikääntymismalli, joka edustaa puolta väestöstä

Ikääntymismalli voidaan tulkita hyvin monella tavalla. Sen täytyy jollain tavalla mallintaa ikääntymistä, mutta itse ikääntymisen tapa voi liittyä joko vain yhteen ikääntymisen teoriaan tai liittää yhteen useita eri teorioita.  Yksi kiinnostava ikääntymismalli liittyy hormonaaliseen ikääntymiseen – tämä malli tunnetaan nimellä vaihdevuodet.

Vaihdevuosilla tarkoitetaan munasarjojen hormonitoiminnan hiipumista, mikä tapahtuu naisilla noin viidenkympin korvilla. Monesti naissukupuolihormoneista, erityisesti estrogeeneistä puhutaan vain lisääntymisen yhteydessä. Todellisuudessa estrogeenit, tai oikeastaan niiden puute, saa aikaan monia ikääntymiselle tyypillisiä ilmiöitä; fyysisen, kognitiivisen ja yleisen toimintakyvyn heikkenemistä. Vaihdevuosien aikana naiset siis ikään kuin vanhenevat nopeutetusti. Tässä ikääntymismallissa on oikeastaan vain yksi heikkous – se ei päde miehillä.

Kruunajaiset

Jos näillä tiedoilla lähdettäisiin pitämään ikääntymisen missikisojen kruunajaisia, niin arvotus voisi olla esimerkiksi seuraava:

  • 2. Perintöprinsessa: Yhden geenin ikääntymismallit
  • 1. Perintöprinsessa: Vaihdevuodet/muu puolella väestöstä toteutuva ikääntymisen ilmiö
  • Miss ikääntyminen: Yhä etsinnässä

Paras ikääntymisen malli on siis yhä löytämättä. Ehkä mallin löytymistä helpottaisi ajatus, että se valittaisiin missin tavoin vuosittain. Tällöin ikääntymisteorioiden painotusta voitaisiin korjata aina kulloinkin vallitsevan tutkimustiedon mukaan, ja jokainen teoria saisi vuorollaan olla parrasvaloissa.

Lähteet:

Säännöt
  • http://www.misssuomi.fi/kilpailu/saannot/
  • Koks S, Dogan S, Tuna BG, Gonzalez-Navarro H, Potter P, Vandenbroucke RE: Mouse models of ageing and their relevance to disease. Mech Ageing Dev 2016, 160:41-53.
  • Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A: Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: A Premature Aging Disease. Mol Neurobiol 2018, 55(5):4417-4427.
  • Hanson RW, Hakimi P: Born to run; the story of the PEPCK-Cmus mouse. Biochimie 2008, 90(6):838-842.
  • Kovanen V, Aukee P, Kokko K, Finni T, Tarkka IM, Tammelin T, Kujala UM, Sipila S, Laakkonen EK: Design and protocol of Estrogenic Regulation of Muscle Apoptosis (ERMA) study with 47 to 55-year-old women’s cohort: novel results show menopause-related differences in blood count. Menopause 2018, .
  • da Camara SM, Zunzunegui MV, Pirkle C, Moreira MA, Maciel AC: Menopausal status and physical performance in middle aged women: a cross-sectional community-based study in Northeast Brazil. PLoS One 2015, 10(3):e0119480.
  • Karlamangla AS, Lachman ME, Han W, Huang M, Greendale GA: Evidence for Cognitive Aging in Midlife Women: Study of Women’s Health Across the Nation. PLoS One 2017, 12(1):e0169008.

Sirtuiinit – pitkän eliniän kannattajajoukot

Sirtuiinit ovat proteiiniperhe, joka vaikuttaisi ohjaavan elinikää. Löytämisensä jälkeen sirtuiineista on toivottu ratkaisua niin ikääntymiseen kuin siihen liittyviin sairauksiinkin. Eläintutkimuksissa sirtuiinien korkean määrän on havaittu olevan yhteydessä parempaan terveyteen ja pidempään elinikään. Lunastavatko sirtuiinit saman aseman terveyden ylläpitäjinä ja eliniän pidentäjinä myös ihmisillä?

Sirtuiineilla voidaan muokata elinikää eläinmalleissa. Kuva: Pixabay.

Sirtuiinit ovat proteiineja, jotka toimivat yhdistävinä tekijöinä energia-aineenvaihdunnan ja eliniän välillä. Niiden vaikutukset elinikään havaittiin ensin hiivoilla, joilla SIRT1-proteiinin ylituotanto pidensi elinikää. Tämänhetkisen tiedon mukaan sirtuiineja on ihmisellä kaikkiaan seitsemän erilaista (SIRT1-7), joista jokaisella on omat vaikutuksensa terveyteen.

Sirtuiinien toimintaa on tutkittu laajasti eläinmaleilla. Sirtuiinien tuoton estäminen geenimuuntelulla johtaa hiirillä muun muassa sydänongelmiin, kasvainten kehittymiseen ja monenlaisiin aineenvaihdunnan häiriöihin lyhentäen elinikää. Sirtuiinien ylituotanto puolestaan saa aikaan pääsääntöisesti tavallista hiirtä terveemmän yksilön. Proteiiniperheestä SIRT1 ja SIRT6 vaikuttaisivat olevan potentiaalisimpia eliniän määrittäjiä. Jos SIRT6 tuotanto estetään, ikääntyy hiiri nopeasti ja menehtyy jo varhaisessa iässä. SIRT1 proteiinin ylituotanto puolestaan johtaa hyvin samantapaiseen tulokseen kuin kalorirajoitteinen ruokavalio – hiiret ovat hoikkia, aineenvaihdunnaltaan terveempiä ja elävät pidempään kuin normaalit yksilöt.

SIRT1 välittää kalorirajoitteisen ruokavalion etuja ilman nälkää

Toistaiseksi SIRT1 on tämän proteiiniperheen tutkituin jäsen. Siitä on toivottu apua niin tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonitautien kuin syövänkin hoitoon. SIRT1:n on osoitettu säätelevän erityisesti mekanismeja, jotka liittyvät ikääntymiseen ja energiansäätelyyn kalorirajoitteisen ruokavalion yhteydessä. Tämän takia sen aktivoinnin toivotaan saavan aikaan kehossa kaloriajoitteisen ruokavalion hyvät ominaisuudet. SIRT1 aktivoivat molekyylit ovatkin antaneet toivoa muun muassa tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Aktivaattoreista erityisesti resveratrol on saanut aikaan useita positiivisia terveysvaikutuksia hiirillä lisäten samalla myös niiden elinikää.

Sirtuiinit sitovat yhteen useita ikääntymismekanismeja

Sirtuiinit voidaan liittää useisiin ikääntymismekanismeihen. Kuten edellä mainittu, sirtuiinit toimivat eräänlaisina energiasensoreina, välittäen muun muassa kalorirajoitteisen ruokavalion vaikutuksia. Sirtuiinit vaikuttaisivatkin olevan evolutiivisesti tärkeä sopeutumismekanismi muuttuneeseen energiansaantiin. Tämän lisäksi sirtuiinit säätelevät soluja vaurioittavien happiradikaalien määrää suojaten muun muassa DNA:n päässä olevia telomeerejä.

Sirtuiinit diagnoosin tukena

Toistaiseksi sirtuiinien vaikutus terveyteen ja elinikään ihmisillä on pysynyt lähinnä arvoituksena. Tutkijoiden suureksi pettymykseksi SIRT1-geenin ja eliniän välillä ei ihmisillä ole löydetty yhteyttä. Suomalaisilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin kuitenkin yhteys tietyn SIRT1-geenimuunnoksen ja korkean aineenvaihdunnan perustason välillä, mikä voi osaltaan ylläpitää terveyttä. Ainoa löydetty yhteys sirtuiinien ja ihmisen eliniän välillä löydettiin SIRT3-geenistä, jonka tietty muoto ennusti pitkää elinikää. Toistaiseksi sirtuiineilla ei ole kuitenkaan pystytty vaikuttamaan ihmisten terveyteen ja elinkään eläinmallien lupaavien tulosten mukaisesti. Sirtuiineja voidaan kuitenkin tulevaisuudessa hyödyntää apuna esimerkiksi vanhuuteen liittyvien aineenvaihduntaongelmien varhaisessa diagnosoinnissa.

Lähteet:

  • https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2007/19/duo96781
  • Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570-2580.
  • Guarente L. Introduction: Sirtuins in aging and diseases. Methods Mol Biol. 2013;1077:3-10.
  • Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012;483(7388):218-221.
  • Satoh A, Brace CS, Rensing N, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416-430.
  • Rose G, Dato S, Altomare K, et al. Variability of the SIRT3 gene, human silent information regulator Sir2 homologue, and survivorship in the elderly. Exp Gerontol. 2003;38(10):1065-1070.
  • Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell. 2006;127(6):1109-1122.
  • Kumar R, Mohan N, Upadhyay AD, et al. Identification of serum sirtuins as novel noninvasive protein markers for frailty. Aging Cell. 2014;13(6):975-980.

Kiistellyt kantasolut – kudosten nuoruudenlähde

Ikääntyessä kudosten toiminta heikkenee. Yksi syy tähän on kudoksia korjaavien kantasolujen uusiutumiskyvyn heikkeneminen, jonka on ajateltu olevan myös vanhenemista ajava voima. Ikääntyminen vaikuttaa sekä kantasolujen määrään että laatuun – vanhat kantasolut eivät enää korjaa kudosta nuorien solujen tavoin. Tämän vuoksi kantasoluhoidot on nähty yhtenä varteenotettavana keinona ikääntymisen hidastamiseen tai jopa estämiseen.

Kantasolut toimivat kudosten vaihtopenkkinä – yhden solun väsyessä uusi korvaa sen. Kuva: Pixabay.

Verta, tai tarkemmin verensiirtoa, on pidetty yhtenä nuoruuden lähteenä jo vuosisatojen ajan. 1800-luvulla  kehitetty menetelmä nimeltä parabioosi on vahvistanut käsitystä tästä veren hämmästyttävästä kyvystä vielä tälläkin vuosituhannella. Parabioosilla tarkoitetaan kahden yksilön verenkiertojen yhdistämistä toisiinsa. Kun kokeissa yhdistettiin vanhan ja nuoren eläimen verenkierrot toisiinsa, ryhtyi vanhan eläimen keho toimimaan nuoren tavoin. Tämän havainnon mukaan verenkierron kautta välittyi tekijöitä, jotka ovat sidoksissa yksilön ikään, ja jotka voivat muuttaa toisen yksilön ominaisuuksia. Myöhemmissä tutkimuksissa on havaittu, että nuoren yksilön veressä tosiaan on molekyylejä, jotka muun muassa tehostavat kehon kantasolujen toimintaa. Juuri tämä kantasolujen uudelleenohjelmointi auttaa kudoksia pysymään nuorena.

Kantasoluista on moneksi

Kantasoluilla tarkoitetaan yleisesti uusiutumiskykyisiä soluja, jotka kykenevät erilaistumaan miksi tahansa aikuisen yksilön solutyypiksi. Kantasoluja on olemassa erilaisia. Mediassa eniten keskustelua herättävät alkion kantasolut, jotka voivat alkion kehitysasteesta riippuen muodostaa lähes minkä tahansa kudoksen. Myös aikuisilla on kantasoluja – niitä on vähäisissä määrin lähes kaikissa kudoksissa. Nämä aikuisen kantasolut voivat muodostaa vain tietyntyyppisiä, kyseisen kudoksen toimintaa tukevia soluja. Yksi esimerkki ovat lihaksen kantasolut, satelliittisolut, jotka pystyvät erilaistumaan lihassoluksi. Aikuisen yleisesti hyödynnettäviä kantasoluja ovat luuytimen solut, joita käytetään muun muassa leukemian hoidossa.

Vanhat kantasolut voidaan ’nuorentaa’

Kantasoluihin keskittyvä ikääntymismekanismi painottaa, että vanheneminen ei johdu soluihin kertyvistä virheistä, vaan pikemminkin kyvyttömyydestä korvata vaurioituneet solut uusilla, toimivilla soluilla. Ikääntyessä sekä kantasolujen määrä vähenee että niiden reagointi ympäristön viesteille muuttuu. Toisin sanoen, syystä tai toisesta vanhat kantasolut eivät enää ymmärrä korvata vaurioituneita soluja. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kudosten kantasoluja voidaan ’nuorentaa’ muuttamalla solujen ympäristöä nuoren kaltaiseksi, jolloin myös kudoksen toiminta saadaan pysymään yllä. Tämä voidaan tehdä joko veriplasman tai jo tunnettujen, kantasoluja aktivoivien molekyylien avulla. Tilanne on vähän sama kuin antaisi kuulokojeen heikkokuuloiselle – yhtäkkiä viestit saadaankin perille ja kudos taas toimimaan. Toinen vaihtoehto on tuoda kehoon uusia, nuoria kantasoluja vanhojen tilalle.

Kantasolusiirto ei yksin riitä hidastamaan vanhenemista

Jotta kantasoluhoitoja voitaisiin hyödyntää ikääntymisen hidastamisessa, on vielä useita haasteita, jotka täytyy ylittää. Kantasolut eivät toimi koskaan yksin vaan aina vuorovaikutuksessa ympäristönsä kanssa – tämän vuoksi pelkkä solujen istutus ei välttämättä takaa haluttua lopputulosta – myös maaperän on oltava otollinen. Selvitettäviä kohteita ovat myös kantasolujen lisääntymisen ja niiden erilaistumisen hallinta. Nuoruuden lähteen jäljille päästäisiin parhaiten tunnistamalla ne säätelijämolekyylit, jotka kykenevät nuorentamaan elimistön omia kantasoluja palauttamalla niiden kudoksia korjaavat kyvyt.

Lähteet:

  • Honoki K: Preventing aging with stem cell rejuvenation: Feasible or infeasible? World J Stem Cells 2017, 9(1):1-8.
  • Van Zant G, Liang Y: The role of stem cells in aging. Exp Hematol 2003, 31(8):659-672.
  • Rando TA, Wyss-Coray T: Stem cells as vehicles for youthful regeneration of aged tissues. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014, 69 Suppl 1:S39-42.
  • Conboy IM, Rando TA: Heterochronic parabiosis for the study of the effects of aging on stem cells and their niches. Cell Cycle 2012, 11(12):2260-2267.
  • https://www.terveysportti.fi/xmedia/duo/duo12144.pdf

Pitkäikäiset kansat

Maailmassa on muutamia poikkeuksellisia alueita, joissa ihmiset elävät selvästi muuta väestöä pidempään. Tällaiset alueet on nimetty ”siniseksi vyöhykkeeksi”, ja niitä on maailmassa tällä hetkellä viisi; Sardinia, Okinawa, Ikaria, Loma Linda ja Nicoyan niemimaa. Alueet sijaitsevat hyvin eri puolilla maailmaa. Onko näiden kansojen tai elinalueiden välillä kuitenkin jotain yhteistä, mikä selittää pitkän eliniän?

Upeassa ympäristössä auringonlaskuja katselee mielellään useammankin. Kuva: Pixabay.

Sardinia [Italia] – Eliniän tasa-arvon kehto

Sardinian saarella Italiassa asuu enemmän satavuotiaita kuin missään muualla Euroopassa. Poikkeuksellista Sardinian itäisessä osassa on erityisesti miesten pitkä elinikä – he elävät lähes yhtä pitkään kuin alueen naiset. Vaikuttaisi siltä, että elinikää pidentävät, joko perimän tai ympäristön vaikutukset kohdistuvat tällä alueella vahvemmin miehiin. Tämä viittaisi siihen, että elinikää pidentävät syyt joko sijaitsevat sukupuolikromosomeissa tai riippuvat osin hormonitoiminnasta.

Sardiniassa väkimäärä on ollut pieni ja kansa eristyksissä, johtaen sukulaisavioliittoihin. Yleensä geenien vähäinen muuntelu ja naimakaupat lähisukulaisten kanssa johtavat lisääntyneisiin sairauksiin, mutta ehkä tämän kansan keskuudessa onkin sattunut positiivinen poikkeus, ja rikastumaan on lähtenyt geenimuoto, joka pidentää elinikää. Yksi Sardiniassa rikastunut geeni on malariatartuntoja estävä G6PD-geenin muoto, joka osaltaan suojaa väestöä. Geeniperimän lisäksi Sardinialaisten pitkäniän salaisuutena on pidetty paikallisia tuoreita vihannekset ja hedelmiä, aktiivista hyötyliikuntaa, ja punaviiniä – jossa on juuri tällä alueella erityisen runsaasti antioksidantteja.

Okinawa [Japani] – Vähemmän ravintoa, enemmän elinvuosia

Japanissa, Okinawan saarella kotonaan asuva ja aktiivisesti puuhasteleva satavuotias ei ole harvinaisuus. Lisäksi sydän – ja verisuonitaudit, syöpä, diabetes ja muistisairaudet ovat harvinaisia läntisen maailman tilastoihin verrattuna. Tutkijat ympäri maailman ovat tehneet saarelle matkoja selvittääkseen okinawalaisten pitkän iän salaisuuden. Pitkäikäisyys johtuu nykykäsityksen mukaan kolmesta tekijästä: kalorien rajoittamisesta, terveellisestä ruokavaliosta ja aktiivisesta elämäntavasta.

Okinawalainen ruokavalio koostuu enimmäkseen kasviksista ja riisistä ja tofusta. Olennaisempaa kuin itse ruokavalio on kuitenkin okinawalaisten kalorien rajoittaminen; he noudattavat periaatetta nimeltä hara hachi bu, joka tarkoittaa sitä, että syöminen lopetetaan, kun olo tuntuu 80-prosenttisesti kylläiseltä. Tämä olisi myös länsimaisessa lounasbuffetissa tärkeä, joskin hankalasti noudatettava sääntö. Ruokarajoituksen merkitystä tukee havainto, että okinawalaisten elinajanodote on lähtenyt laskuun länsimaistuneiden elintapojen myötä.

Ikaria [Kreikka] – Välimeren ruokavalio pitkän iän pohjana

Ikarian saarella Kreikassa poikkeuksellisen suuri osa ihmisistä saavuttaa yli 90 vuoden iän. Syyksi on arveltu Välimeren ruokavaliota, aktiivista liikuntaa ja sosiaalista elämäntapaa – tunnollista siestan viettoa unohtamatta! Välimeren ruokavalioon kuuluvat kylmäpuristettu oliiviöljy, vihannekset, hedelmät, pähkinät, pavut ja viljatuotteet, sekä kohtuullisessa määrin kala, liha, maitotuotteet ja punaviini. Välimeren ruokavalio on maailmanlaajuisesti tunnettu käsite ja sitä pidetäänkin terveellisen ruokavalion perustana. Tutkimusten perusteella ikarialaisten elintavat näyttävät suojaavan sydän- ja verisuonitaudeilta, liikalihavuudelta ja tyypin 2 diabetekselta, jotka tunnetusti heikentävät selviytymistä erityisesti korkealla iällä.

Loma Linda [Yhdysvallat] – Yhteisöllinen terveyskäsitys ohjaa elinikää

Kalifornian Loma Lindan adventistiyhteisössä ihmiset elävät 5–10 vuotta kauemmin kuin muualla Yhdysvalloissa. Tällä kertaa on arveltu, ettei geeneillä ei ole asian kanssa juurikaan tekemistä, vaan yhdistävä tekijä löytyy elintavoista: adventismi korostaa terveellisiä elintapoja, ja yhteisöön kuuluvat eivät käytä alkoholia eivätkä polta tupakkaa ja useimmat ovat kasvissyöjiä. Lomalindalaiset myös syövät paljon pähkinöitä ja liikkuvat säännöllisesti. Tutkijat ovat myös pohtineet, mahtaako hengellisyydellä olla jotakin tekemistä pitkäikäisyyden kanssa.

Nicoyan niemimaa [Costa Rica] – Ravinnon matala glykeeminen indeksi hitaan vanhenemisen tukena

Sinisiä vyöhykkeitä tutkittaessa käy pian selväksi, että miehen on paras syntyä joko Sardiniaan tai Nicoyan niemimaalle – molemmissa paikoissa pitkä elinikä nimittäin tuntuu koskettavan erityisesti miehiä. Nicoyan niemimaan asukkaat ovat hoikkia, heillä on alhaisemmat sydän- ja verisuonitautien riskitekijät ja sitä kautta myös alhaisempi kuolleisuus. Nicoyan niemimaan asukkailla on myös muuta väestöä pidemmät telomeerit, viitaten pitkään elinikään.

Ruokavaliossa Nicoyan niemimaalla suositaan riisiä, papuja ja eläinperäistä proteiini (kalaa, kanaa, lihaa) ja ravinnossa on runsaasti kuitua ja alhainen glykeeminen indeksi. Glykeemisellä indeksillä kuvataan ravinnon hiilihydraattien imeytymisnopeutta. Mitä pienempi glykeeminen indeksi ravinnolla on, sitä pienempi on sen vaikutus verensokeriin. Matala glykeeminen indeksi on yleisesti kasviksilla, kokojyvätuotteilla ja useimmilla hedelmillä. Nycoyan niemimaan väestön elinikä vaikuttaa olevan geeniperimää enemmän sidoksissa ruokavalioon, sillä alueelta pois muuttaneet menettävät elinikäetunsa elinympäristön muuttuessa.

Näitä viittä ihmisryhmää yhdistää pitkän eliniän lisäksi joko historiallinen tai maantieteellinen eristyneisyys muusta väestöstä.

Valitettavasti muuttaminen pitkäikäisen kansan keskelle syrjäiselle saarelle tai vuoristoon ei välttämättä auttaisi elämään pidepään – joskin eliniän kannalta edullisempi ruokavalio voisi edistää oman geeniperimän laatiman maksimieliniän saavuttamista. Mitä siis opimme näiltä pitkään eläviltä kansoilta? Hyvä geeniperimä, kalorirajoitteinen, kasvispohjainen ruokavalio ja korkea fyysinen aktiivisuus yhdessä hyvän sosiaalisen elämän (ja kohtuullisen viininnauttimisen) kanssa ovat avaimia pitkään elinikään.

Lähteet:

  • Poulain M, Herm A and Pes GM: The Blue Zones: areas of exceptional longevity around the world. Vienna Yearbook of Population Research. Vol. 11, Special issue on Determinants of unusual and differential longevity (2013), pp. 87-108.
  • Pes GM, Tolu F, Dore MP, Sechi GP, Errigo A, Canelada A, Poulain M: Male longevity in Sardinia, a review of historical sources supporting a causal link with dietary factors. Eur J Clin Nutr 2015, 69(4):411-418.
  • Caselli G, Pozzi L, Vaupel JW, Deiana L, Pes G, Carru C, Franceschi C, Baggio G: Family clustering in Sardinian longevity: a genealogical approach. Exp Gerontol 2006, 41(8):727-736.
  • Gavrilova NS, Gavrilov LA: Comments on dietary restriction, Okinawa diet and longevity. Gerontology 2012, 58(3):221-3; discussion 224-6.
  • Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, Fujiyoshi A, Yano K, He Q, Curb JD, Suzuki M: Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci 2007, 1114:434-455.
  • Stefanadis CI: Unveiling the secrets of longevity: the Ikaria study. Hellenic J Cardiol 2011, 52(5):479-480.
  • Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Siasos G, Zisimos K, Skoumas J, Pitsavos C, Stefanadis C: Sociodemographic and lifestyle statistics of oldest old people (>80 years) living in ikaria island: the ikaria study. Cardiol Res Pract 2011, 2011:679187.
  • Orlich MJ, Singh PN, Sabate J, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Knutsen S, Beeson WL, Fraser GE: Vegetarian dietary patterns and mortality in Adventist Health Study 2. JAMA Intern Med 2013, 173(13):1230-1238.
  • Rosero-Bixby L, Dow WH, Rehkopf DH: The Nicoya region of Costa Rica: a high longevity island for elderly males. Vienna Yearb Popul Res 2013, 11:109-136.
  • Rosero-Bixby L, Dow WH: Predicting mortality with biomarkers: a population-based prospective cohort study for elderly Costa Ricans. Popul Health Metr 2012, 10(1):11-7954-10-11.
  • Rehkopf DH, Dow WH, Rosero-Bixby L, Lin J, Epel ES, Blackburn EH: Longer leukocyte telomere length in Costa Rica’s Nicoya Peninsula: a population-based study. Exp Gerontol 2013, 48(11):1266-1273.

Kiihdyttääkö lihominen vanhenemista?

Ylipainon ja siihen liittyvien sairauksien yleistyminen länsimaissa on alkanut vaikuttaa jo elinajanodotteeseen. Nyt kasvavat sukupolvet voivat olla ensimmäisiä, jotka elävät vanhempiaan lyhemmän ajan. Miksi ylipaino sitten lisää riskiä kuolla nuorempana? Yksi vastaus voi olla rasvakudoksen erittämä adiponektiini.

Ylipaino saattaa kiihdyttää vyötärön kasvun lisäksi myös ikääntymistä. Kuva: Pixabay.

Adiponektiini on rasvakudoksesta verenkiertoon erittyvä hormoni, joka vaikuttaa muun muassa sokeri- ja rasva-aineenvaihduntaan. Sitä on myös tituleerattu yhdeksi eliniän säätelijäksi. Epäloogista kyllä, adiponektiinin taso on sitä matalampi, mitä korkeampi kehonmassaindeksi (BMI) ihmisellä on. Toisin sanoen, mitä enemmän kehossa on rasvaa, sitä vähemmän adiponektiinia tuotetaan. Perinteisesti aikuisilla BMI>25 tarkoittaa ylipainoa ja BMI>30 liikalihavuutta. BMI ei kuitenkaan kerro koko totuutta, sillä se ei huomioi kehonkoostumusta, kuten lihasmassaa. Veren adiponektiinitason on havaittu vaikuttavan sairastumisalttiuteen; henkilöillä, joilla veren adiponektiinipitoisuus on matala, on suurempi riski sairastua muun muassa metaboliseen oireyhtymään.

Adiponektiini suomalaisilla

Eräs meille suomalaisille tyypillinen geenimuoto voi lisätä riskiä metabolisille sairauksille. Yksi adiponektiinin rakenteeseen vaikuttava geenimuunnos on nimittäin yleinen suomalaisilla tyypin 2 diabeetikoilla. Adiponektiinin määrän lisäksi myös sen rakenne siis näyttäisi vaikuttavan kehon toimintaan.

On myös havaittu, että naisilla ja miehillä veren adiponektiinitaso vaikuttaa sairauksien riskiin eri lailla. Naisilla on tyypillisempää, että adiponektiinitaso on yhteydessä useampiin sydän- verisuonitautien riskitekijöihin, kuten korkeaan verenpaineeseen ja kehnoihin veren rasva-arvoihin. Naisilla adopinektiinitasoon voivat vaikuttaa myös vaihdevuodet – hormonikorvaushoito vaikuttaisi kaikeksi harmiksi laskevan adiponektiinitasoa, ainakin suun kautta annosteltuna.

Korkea ikä – korkea adiponektiinitaso

Miten adiponektiini sitten liittyy ikääntymiseen? Veren adiponektiinipitoisuuden on havaittu kasvavan ikääntyessä. Tämä on sinällään ristiriitainen havainto, sillä vanheneminen myös lisää sydän- ja verisuonitautien ja metabolisten sairauksien riskiä. Kun veren adiponektiinipitoisuus määritettiin hyvin iäkkäiltä (>95 vuotiaat), olivat heidän adiponektiinitasonsa huomattavasti nuorempia ikäryhmiä korkeammat. Samalla havaittiin, että adiponektiinitasot ovat osittain perinnöllisiä, sillä yli 95-vuotiaiden jälkeläisillä tasot olivat korkeammat kuin vastaavan ikäisillä, ei-pitkäikäistä sukua olevilla henkilöillä. Lisäksi adiponektiinin tietty geenimuoto yhdistettynä adiponektiiniin korkeaan määrään on yhteydessä pitkään elinikään. Jokin adiponektiinin rakenteessa, tuotannossa ja erittämisessä verenkiertoon siis tuntuu olevan osana pitkän iän salaisuutta.

Lihominen voi kiihdyttää vanhenemista monella tavalla

Lihominen, tai oikeammin liikalihvuus, vähentää adiponektiinin tuotantoa, joka osaltaan lisää metabolisten ja sydän- ja verisuonitautien riskiä. Nämä sairaudet puolestaan voivat lyhentää elinikää. Ylipaino itsessään lisää myös tiettyjen syöpien yleisyyttä, oksidatiivisen stressin määrää, ja liikalihavuden on havaittu olevan yhteydessä mitokondrioiden heikentyneeseen toimintaan ja lyhentyneisiin telomeereihin. Lihominen voi kiihdyttää siis ikääntymistä monen eri reitin kautta.

Veren adiponektiinitaso yksin tuskin määrittää elinikää. Adiponektiinitaso tai sen geeninimuoto voivat kuitenkin auttaa metabolisten sairauksien riskin arvioimisessa. Adiponektiini on myös potentiaalinen lääkeaine ylipainoon liittyevien sairauksien hoidossa, ja sitä kautta eläiniän pidentämisessä. Kuka tietää, jos joskus tulevaisuudessa korkean riskin geeniä kantavien viallinen geeni vaihdetaan edullisempaan muotoon geeniterapian avulla terveemmän kehon ja pidemmän eliniän toivossa.


Lähteet:

  • Atzmon G, Pollin TI, Crandall J, Tanner K, Schechter CB, Scherer PE, Rincon M, Siegel G, Katz M, Lipton RB, Shuldiner AR, Barzilai N: Adiponectin levels and genotype: a potential regulator of life span in humans. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008, 63(5):447-453.
  • Jalovaara K, Santaniemi M, Timonen M, Jokelainen J, Kesaniemi YA, Ukkola O, Keinanen-Kiukaanniemi S, Rajala U: Low serum adiponectin level as a predictor of impaired glucose regulation and type 2 diabetes mellitus in a middle-aged Finnish population. Metabolism 2008, 57(8):1130-1134.
  • Ukkola O, Santaniemi M, Rankinen T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bergman R, Kesaniemi YA, Bouchard C: Adiponectin polymorphisms, adiposity and insulin metabolism: HERITAGE family study and Oulu diabetic study. Ann Med 2005, 37(2):141-150.
  • Ukkola O, Santaniemi M: Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities? J Mol Med (Berl) 2002, 80(11):696-702.
  • Cnop M, Havel PJ, Utzschneider KM, Carr DB, Sinha MK, Boyko EJ, Retzlaff BM, Knopp RH, Brunzell JD, Kahn SE: Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. Diabetologia 2003, 46(4):459-469.
  • Salvestrini V, Sell C, Lorenzini A: Obesity May Accelerate the Aging Process. Front Endocrinol (Lausanne) 2019, 10:266.
  • de Mello AH, Costa AB, Engel JDG, Rezin GT: Mitochondrial dysfunction in obesity. Life Sci 2018, 192:26-32.

Valmiina, paikoillanne, vanhene – vanhenemisen ihmistutkimukset

Ihminen on haastava tutkittava. Ihmiset nimittäin eroavat toisistaan suuresti niin perimän, ympäristön kuin ravitsemuksenkin suhteen. Ikääntymistutkimuksen kannalta ehkä isoin haaste on kuitenkin ihmisten pitkä elinikä. Tästäkin huolimatta ikääntymistä tutkitaan ihmisillä erilaisilla koeasetelmilla. Sinä ja minä nimittäin olemme parhaita mallintamaan juuri ihmisten ikääntymistä. Mikä parasta, erityisesti Suomi on ihmistutkimusten luvattu maa.

Ikääntymisen tutkiminen ihmisillä on haastavaa mutta palkitsevaa. Kuva: Pixabay.

Edellisessä blogitekstissä sivuttiin erilaisten eläinmallien hyödyntämistä ikääntymisen tutkimisessa. Eläinmallien kiistaton vahvuus on perimän ja ympäristön kontrolloitavuus – voimme päättää tismalleen, missä ympäristössä ja millaista ravintoa yksilö käyttää. Sen sijaan ihmistä ei voida käskeä viettämään loppuikäänsä laboratoriossa, saati syömään vain tietynlaista ravintoa.

Kysymyslomakkeiden lähettäminen on yksi käytetyimpiä tutkimuksellisia keinoja ihmistutkimuksissa. Kysymyslomakkeet ovat nopea, edullinen ja tehokas tapa kerätä tietoa isolta ihmisryhmältä. Etenkin nykyisin suuri osa kyselyistä toteutetaan nettikyselyinä, jolloin tiedonkäsittely on myös helppoa ja nopeaa. Ikävä kyllä ihmiset ovat kuitenkin epätarkkoja taipuvaisia muun muassa liioittelemaan liikunnan määrää, jos sitä kysytään lomakkeen avulla. Lisäksi kyselylomakkeisiin jättää vastaamatta suuri osa ihmisestä, jolloin vastaukset eivät enää edusta koko tutkimusjoukkoa. Tarkempi tapa kerätä tietoa onkin pyytää koehenkilöt laboratorioon mittauksiin.

Ihmiset oman vanhenemisensa malleina

Ihmistutkimusten asetelmia on kolmea eri päätyyppiä: Poikittaistutkimus, pitkittäistutkimus tai interventio. Poikittaistutkimukseksi kutsutaan tutkimustapaa, jossa tarkoituksena on tutkia tiettyä ilmiötä valittuna ajankohtana. Esimerkki vanhenemisen poikittaistutkimuksesta voisi olla telomeerien pituuden mittaaminen verestä 50-vuotiailta ei-liikkuvilta ja liikunnallisilta ihmisiltä, ja tutkia, eroaako telomeerien pituus liikunnan määrän suhteen.

Pitkittäis/seurantatutkimuksessa tutkitaan muutosta ja kehittymistä pitkän aikavälin kuluessa. Tutkimus perustuu saman tutkimuskohteen seuraamiseen, muutosten havaitsemiseen ja esimerkiksi muutokseen vaikuttaneiden tekijöiden tai aikaansaamien seurausten tarkasteluun. Tässä asetelmassa ei pyritä vaikuttamaan koehenkilöiden käyttäytymiseen vaan seuraamaan valittuja muutoksia ajan kuluessa. Pitkittäistutkimuksessa voitaisiin esimerkiksi mitata telomeerien pituutta samoilta henkilöiltä 50, 60, 70 ja 80-vuotiaina ja seurata, miten telomeerien pituuden muutokset ennakoivat tulevaa elinikää.

Ikääntyessä on lupa ryppyillä. Kuva: Pixabay.

Interventiotutkimus tarkoittaa tutkimusta, jossa puututaan yksilön tai ryhmän toimintaan, esimerkiksi ravitsemukseen.  Tutkimuksen aikana koehenkilön tulee siis sitoutua noudattamaan hänelle annettuja ohjeita. Interventiotutkimuksia ovatkin tyypillisesti ravinto- ja liikuntainterventiot. Interventiotutkimukset ovat aina tyypiltään pitkittäis/seurantatutkimuksia, sillä niissä mitataan haluttuja muuttujia ennen ja jälkeen intervention. Interventiotutkimuksessa joukko ei-urheilevia koehenkilöitä voitaisiin jakaa ei-urheilevaan (kontrolliryhmä) ja säännöllisesti urheilevaan ryhmään (interventioryhmä). Ryhmiltä mitattaisiin telomeerien pituus verestä ennen intervention alkua ja sen jälkeen, ja tutkittaisiin, vaikuttiko urheilu telomeerien pituuteen. Interventiotutkimuksissa on tärkeää satunnaistaa tutkittavat eri koeryhmiin, jolloin esimerkiksi kaikki urheiluhullut eivät satu liikuntaryhmään, mikä vääristäisi tuloksia. Mikäli mahdollista, koehenkilön ei myöskään tule tietää missä tutkimusryhmässä hän on – tämä onnistuu lähinnä vain lääkkeisiin liittyvissä tutkimuksissa, joissa osalle annetaan valepilleri ja toisille oikea lääke.

Kaksostutkimukset – tutkijan lottovoitto!

Kaksoset ovat tutkijoille oikea kultasuoni. Onneksemme juuri meillä Suomessa on poikkeuksellisen kattavia kaksosaineistoja, joista ollaan kiinnostuneita maailmanlaajuisestikin. Kaksostutkimuksilla saadaan hyvin arvokasta tietoa siitä, miten geenit ja ympäristö vaikuttavat elinikään. Kun tutkitaan vanhenemista, on tärkeää valita tutkittavat kaksosparit siten, että he ovat samaa sukupuolta, sillä naiset elävät tyypillisesti miehiä pidempään. Jos geeniperimän vaikutus itsessään halutaan sulkea pois, täytyy kaksosten olla identtisiä. Juuri kaksostutkimusten perusteella on selvitetty muun muassa, että noin 25 % eliniän pituudesta selittyy geeneillä.

Ihmisiä voidaan hyödyntää monenlaisissa eri koeasetelmissa, ja meillä Suomessa tehdään paljon tasokasta ikääntymisen tutkimusta. Maamme yksi vahvuus on ehdottomasti tutkimuksiin innokkaasti osallistuvat ihmiset – monissa maissa saadaan vain haaveilla yhtä sitoutuneista ja säntillisistä (ja ilmaisista) koehenkilöistä. Ethän siis jätä tilaisuutta käyttämättä, mikäli kutsu tutkimukseen tulee!

Lähteet:

  • Skytthe A, Pedersen NL, Kaprio J, Stazi MA, Hjelmborg JV, Iachine I, Vaupel JW, Christensen K: Longevity studies in GenomEUtwin. Twin Res 2003, 6(5):448-454.
  • Sallis JF, Saelens BE: Assessment of physical activity by self-report: status, limitations, and future directions. Res Q Exerc Sport 2000, 71 Suppl 2:1-14.
  • Kaprio J: The Finnish Twin Cohort Study: an update. Twin Res Hum Genet 2013, 16(1):157-162.

Erikoisesti ikääntyvät eläimet

Vanheneminen on kutkuttavan monimutkainen ilmiö. Jotta sen saloihin päästäisiin käsiksi ihmisten avulla, täytyisi seuranta-ajan olla reilu sata vuotta. Yhden tutkijan elinkaaren aikana ei näin ollen kummoisiin tieteellisiin läpimurtoihin yllettäisi. Lisäksi ihmisten perimä, elinympäristö ja ravitsemus vaihtelevat suuresti, tehden syy-seuraus-suhteiden määrittämisestä vähintäänkin haastavaa. Tämän vuoksi vanhenemisen tutkimisessa hyödynnetään myös eläinmalleja. Eläinmaailmasta on löydetty myös kiinnostava, ikääntymistä uhmaava laji.

Eläimet voivat ennustaa paljon muutakin kuin säätä. Kuva: Pixabay.

Sukkulamadot ikääntymisen salojen selvittäjinä

Vanhenemisen saloihin on yritetty päästä käsiksi erilaisten eläinmallien avulla jo vuosikymmeniä. Erityisesti selkärangattomat, kuten sukkulamadot (C. Elegans), ovat tähän tarkoitukseen sopivia. Niiden elämänkierto on lyhyt (elinikä 2-3 viikkoa), geenistö yksinkertainen ja muunneltavissa, ja ympäristö helposti kontrolloitavissa. Näin ollen sukkulamatoja on helppo manipuloida joko kehon sisältä (geenit) tai ulkoa (elinympäristö) ja selvittää näiden vaikutusta elinikään.

Hämmästyttävää kyllä, sukkulamadot, joilla on täsmälleen sama geeniperimä ja jotka elävät samassa ympäristössä, voi olla eri mittainen elinikä. Elinikään vaikuttaakin geenistön ja ympäristön lisäksi sattuma, jopa laboratorio-oloissa. Samaisilla sukkulamadoilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin myös pitkän eliniän haittapuolia; pitkäikäisiksi geenimuunnellut sukkulamadot olivat hitaasti kasvavia ja huonommin lisääntyviä, eivätkä kyenneet yhtä hyvin reagoimaan ympäristön muutoksiin kuin lyhempi-ikäiset lajitoverinsa. Tällaiset piirteet olisivat sukkulamotojen luonnollisessa elinympäristössä tuhoisia.

Vaikka sukkulamadot ovat oivallisia yksittäisten geenien tutkimuksessa, ei niissä havaitut ilmiöt välttämättä toistu ihmisessä. Ihmisen perimä ja elinjärjestelmät kun ovat huomattavasti sukkulamatoa monimutkaisempia. Siksi ikääntymisen tutkimus vaatii tuekseen myös monimutkaisempia, ihmistä paremmin mallintavia eläimiä.

Vanhenemisen jalostetut eläinmallit

Vanhenemisen geneettisen taustan tutkimista hankaloittaa erityisesti se, että monet vanhenemiseen vaikuttavat geenit ovat pleiotropisia. Pleiotropialla tarkoitetaan sitä, että yksi geeni vaikuttaa useaan yksilössä olevaan ominaisuuteen. Esimerkkinä geeni x saisi aikaan sekä urheiluhullun että pitkään elävän yksilön. Tämä geenien ominaisuuksien toisiinsa kytkeytyminen hankaloittaa yksittäisten geenien merkityksen selvittämistä.

Jalostetuilla eläinmalleilla tarkoitetaan yksilöitä, joille ei ole pakotettu jotain tiettyä geenimuunnosta mutaation avulla. Sen sijaan syntyneistä yksilöistä on sukupolvien ajan valikoitu sellaiset, joilla on jokin haluttu piirre. Sama periaate toimii myös vaikkapa karjan jalostamisessa. Tällaisella ohjatulla luonnonvalinnalla luotujen eläinmallien vahvuus on siinä, että ne edustavat perimän monimuotoisuudeltaan paremmin meitä ihmisiä.

Yksi esimerkki tällaisesta eläinmallista ovat hyvän ja huonon juoksukyvyn rotat. Nämä kaksi rottalinjaa on erotettu toisistaan jalostamaan hyviä juoksijoita keskenään ja huonoja juoksijoita keskenään. Tällöin useiden sukupolvien jalostuksen myötä juoksukyvystä tuleekin synnynnäinen ominaisuus. Pian havaittiin, että juoksukykyä jalostamalla tultiinkin samalla jalostaneeksi hyvin pitkäikäinen rottalinja – hyvät juoksijat nimittäin elävät selvästi huonoja juoksijoita pidempään riippumatta siitä, treenaavatko ne tätä perimässä saatua ominaisuutta vai eivät. Tässä nähdään aiemmin mainittu esimerkki pleiotropiasta käytännössä. Vastaavat useaan ominaisuuteen kytkeytyvät geenit ovat tyypillisiä myös ihmisille.

Kaljurotalla on poikkeuksellisen fiksut itsensäkorjausmekanismit. Kuva: Pixabay.

Kaljurotta uhmaa ikääntymistä

Kaljurotta on veikeän ulkomuotonsa lisäksi varsin kestävä nisäkäs. Se nimittäin uhmaa muita eläimiä koskevia ikääntymisen lakeja. Kaljurotat elävät huomattavasti pidempään kuin niiden koko antaisi ymmärtää. Siinä missä hiiret elävät vankeudessa noin kolme vuotta voi kaljurotta elää jopa yli kolmekymmentä.

Mikä on kaljurotan pitkän iän salaisuus? Yllättävää kyllä, kaljurotilla on havaittu olevan suuri oksidatiivisen stressin määrä ja lyhyet telomeerit. Näiden ajatellaan perinteisesti johtavan lyhyeen elinikään. Sen sijaan kaljurotilla on hyvin aktiiviset DNA:n korjausmekanismit ja runsaasti auttavia valkuaisaineita, jotka huolehtivat solun rakennusaineiden oikeasta muodosta. Ne eivät siis anna solutason vaurioiden kasaantua, vaan pitävät solunsa niin sanotusti siistinä vanhenemisesta huolimatta. Kaljurotat vaikuttavat myös torjuvan syövän syntymistä tehokkaasti.

Erilaiset eläinmallit voivat opettaa meille hurjasti vanhenemisesta. On tietysti kokonaan oma eettinen kysymyksensä, missä määrin eläimiä saa, tai saako, tutkimuksissa hyödyntää. Erityisesti yksittäisten mekanismien selvittäminen onnistuu nykyisillä tutkimuksen keinoilla kuitenkin luotettavasti vain hyvin kontrolloidussa ympäristöstä, johon ei toistaiseksi päästä käsiksi vain ihmisiä tutkimalla.

Lähteet:

  • Kenyon C: The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell 2005, 120(4):449-460.
  • Herndon LA, Schmeissner PJ, Dudaronek JM, Brown PA, Listner KM, Sakano Y, Paupard MC, Hall DH, Driscoll M: Stochastic and genetic factors influence tissue-specific decline in ageing C. elegans. Nature 2002, 419(6909):808-814.
  • Walker DW, McColl G, Jenkins NL, Harris J, Lithgow GJ: Evolution of lifespan in C. elegans. Nature 2000, 405(6784):296-297.
  • Koch LG, Britton SL, Wisloff U: A rat model system to study complex disease risks, fitness, aging, and longevity. Trends Cardiovasc Med 2012, 22(2):29-34.
  • Edrey YH, Hanes M, Pinto M, Mele J, Buffenstein R: Successful aging and sustained good health in the naked mole rat: a long-lived mammalian model for biogerontology and biomedical research. ILAR J 2011, 52(1):41-53.
  • https://www.sciencemag.org/news/2018/01/naked-mole-rats-defy-biological-law-aging

Pitkä elinikä vaatii tehokasta solutason stressinhallintaa

Ikääntyessä perinteisesti ymmärretty stressi toivottavasti vähenee elämänkokemuksen myötä. Samaan aikaan solut joutuvat kuitenkin enenevissä määrin taistelemaan stressiä vastaan. Soluille stressiä aiheuttavat vapaat radikaalit, jotka vaurioittavat solua. Onneksi solutason stressinhallintaan voi myös itse vaikuttaa. Mutta mitä yhteistä on vapailla radikaaleilla ja pillifarkuilla?

Solutkin saattavat kaivata lomaa. Kuva: Pixabay.

Happi on elimistölle myrkkyä

Harvalle on selvää, että happi on elimistölle myrkky. Jos ilmakehän happipitoisuus nousisi nykyisestä, aiheuttaisi se kehollesi suuria ongelmia. Samalla happi on kuitenkin välttämätöntä elimistön toiminnalle. Happea vaativa, eli aerobinen aineenvaihdunta nimittäin hyödyntää happea energiantuotannossa muodostaen siitä vettä. Samalla normaalin aineenvaihdunnan seurauksena kuitenkin syntyy helposti reagoivia vapaita radikaaleja. Tätä voisi verrata sähköä tuottavaan voimalaitokseen – tehdas tuottaa päätuotteena sähköä eli energiaa ja sivutuotteena saasteita eli vapaita radikaaleja.

Vapaat radikaalit ovat herkästi reagoivia yhdisteitä, joista koituu ympärillä oleville solurakenteille vaurioita. Suurin osa vapaista radikaaleista on hapen yhdisteitä, mutta joukkoon mahtuu myös muita innokkaasti reagoivia yhdisteitä. Elimistön on siis jatkuvasti pystyttävä torjumaan hapen aineenvaihdunnasta syntyviä sivutuotteita, jotta solujen toiminta pysyisi yllä.

Ikääntyessä radikaalit valtaavat alaa

Ikääntyessä vapaiden radikaalien aiheuttamat vauriot alkavat kertyä siinä määrin, että ne haittaavat solun toimintaa. Happiradikaalit tuotetaan mitokondrioissa, joissa soluntason aineenvaihdunta tapahtuu – siksi mitokondriot ovat myös etulinjassa kärsimässä vapaiden radikaalien aiheuttamista hyökkäyksistä. Tapahtumapaikkansa mukaan vapaiden radikaalien ikääntymisteoriaan viitataan myös mitokondriaalisena ikääntymisen mekanismina. Solujen normaalin energiantuotannon lisäksi vapaita radikaaleja syntyy säteilyn (esimerkiksi UV) ja saasteiden myötä.

Antioksidantit auttavat solutason stressinhallinnassa

C-vitamiini on tehokas antioksidantti. Kuva: Pixabay.

Pitkä elinikä saavutetaan tämän ikääntymisteorian mukaan matalalla happiradikaalien tuottamisella yhdistettynä tehokkaaseen puolustautumiseen näitä vastaan. Esimerkiksi antioksidantit ja kalorirajoitteinen ruokavalio vaikuttavat suojaavan vapailta radikaaleilta.

Antioksidantit, eli hapettumisenestoaineet, nimensä mukaisesti estävät muiden yhdisteiden hapettumista. Yksi tunnetuimmista antioksidanteista on C-vitamiini, ja antioksidantteja saadaan yleisesti kasviksista ja hedelmistä. Kalorirajoitteiseen ruokavalioon liittyvä oksidatiivisen stressin pieneneminen puolestaan johtuu todennäköisesti aineenvaihdunnan alenemisesta, jolloin mitokondriot tekevät vähemmän töitä ja tuottavat näin ollen myös ikäviä sivutuotteita vähemmän.

Mitä yhteistä on vapailla radikaaleilla ja pillifarkuilla?

Myös ikääntymisen tutkimuksessa seurataan trendejä. Kuva: Pixabay.

Kuten muodissa, myös ikääntymisen tutkimuksessa seurataan trendejä. Viime vuosina vapaiden radikaalien ikääntymismekanismi ei ole ollut enää muodissa, ja siitä halutaan eroon aivan kuin pillifarkuista.  Itse mekanismi on silti yhä olemassa. Me tutkijat monesti seurailemme uusia tuulia, ennen kuin vaihdamme (jos vaihdamme) omat, hyväksi havaitut, tieteellisesti perustellut näkemyksemme toisiin. Vapaiden radikaalien tilalle on ehdotettu esimerkiksi vaurioiden aiheuttamaa ikääntymismekanismia. Vaurioihin perustuva mekanismi pohjautuu biologiseen epätäydellisyyteen, joka johtaa vaurioiden kertymiseen aiheuttaen ikääntymistä. Kuulostaako kovin erilaiselta? Joskus voi olla ihan perusteltua pitäytyä niissä pillifarkuissa, ja odotella, että ne tulevat uudelleen muotiin. Ehkäpä vapaat radikaalit ovat taas kymmenen vuoden päästä nosteessa? Tai vähintäänkin vintagea!

Solutason stressinhallinta onnistuu joka tapauksessa nykytietämyksen mukaan parhaiten pitämällä kehon voimalaitokset eli mitokondriot säännöllisellä liikunnalla hyvässä kunnossa, ja syömällä reippaasti antioksidanttirikkaita kasviksia ja hedelmiä.

Lähteet:

  • Harman D: Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 1956, 11(3):298-300.
  • Wickens AP: Ageing and the free radical theory. Respir Physiol 2001, 128(3):379-391.
  • Sastre J, Pallardo FV, Vina J: Mitochondrial oxidative stress plays a key role in aging and apoptosis. IUBMB Life 2000, 49(5):427-435.
  • Weinert BT, Timiras PS. Invited review: Theories of aging. J Appl Physiol (1985). 2003;95(4):1706-1716.
  • Gladyshev VN: The free radical theory of aging is dead. Long live the damage theory! Antioxid Redox Signal 2014, 20(4):727-731.

Saisiko olla geeninsiirrolla pidennetty elinikä?

Geeniterapia on sairauden hoitoa tai ehkäisemistä geeninsiirron kautta. Sen avulla voidaan esimerkiksi korvata muuntuneita geenejä, säädellä niiden toimintaa ja jopa tuhota syöpäsoluja kontrolloidusti. Ei siis ihme, että geeninsiirto on nähty myös ratkaisuna eliniän pidentämiseen. Olemmeko valmiita käyttämään geeniterapiaa terveiden ihmisten muokkaamiseen?

Minkä geeneistäsi vaihtaisit, jos saisit valita? Kuva: Pixabay.

Geeniterapia mahdollistaa nykyisin monen muutoin kuolemaan johtavan sairauden, kuten pahanlaatuisen aivokasvaimen, tehokkaan hoidon. Geeninsiirrossa nimensä mukaisesti siirretään haluttuja geenejä potilaiden somaattisiin soluihin, eli muihin kuin sukusoluihin (munasolut, siittiöt).  Geeniterapiassa siirretyt geenit eivät näin ollen periydy seuraavalle sukupolvelle, vaan muokkauksen kohteena on vain yhden, hoidettavan yksilön geenit. Jos hoito onnistuu, muokattuihin soluihin voidaan joko tuoda uusi toimiva geeni tai vastaavasti hiljentää ei-toivotun geenin toiminta.

Geeniterapia on aina riski

Keskeisin geeniterapiahoidon haaste on kehittää turvallisia mutta tehokkaita vektoreita eli kuljettimia, joiden avulla geenituote saadaan soluihin. Sellaisenaan soluun siirretty geeni ei nimittäin toimi, vaan parasta olisi saada se vietyä tumaan osaksi yksilön perimää. Jotta kuvio olisi vielä haastavampi, pitäisi haluttu geeni saada liittymään juuri haluttuun kohtaan perimää. Jos geenituote asettuu sattumanvaraisesti solun DNA:han, voi se johtaa muun muassa halutun geenin liialliseen tuottoon, toimimattomuuteen, tai jopa jonkin muun, elimistölle olennaisen geenin toiminnan häiriöön. Geeninsiirrossa riskit ovat siis aina suuria. Tämän vuoksi sitä nykyään käytetäänkin luvallisesti vain parantumattomasti sairaiden potilaiden hoitomuotona.

Geeniterapiaa terveille ihmisille?

Viime vuonna tiedeyhteisöä ja koko maailmaa kuohutti uutinen Kiinasta, jossa tutkija­ kertoi muokanneensa kahden ihmisalkion geenejä. Tämän seurauksena syntyivät kaksostytöt, Nana ja Lulu, joista toinen on immuuni HI-virukselle. Koe perustui ”geenisaksiksi” kutsuttuun menetelmään, joka on mullistanut biotekniikan. Siinä soluun ruiskutetaan DNA:ta leikkaava proteiini ja pätkä RNA:ta, joka ohjaa leikkurin oikeaan paikkaan. Näin voidaan muuttaa yksittäisten geenien toimintaa hyvinkin tarkasti.

Kiinalaiskaksosilta pyrittiin tämän tekniikan avulla poistamaan CCR5-geeni, minkä seurauksena heille ei voisi tulla HIV-tartuntaa. Tutkijan mukaan toiselle tytöistä muokkaus onnistui ja toiselta geeni hiljeni vain osittain. Kokeessa alkioilta ei siis parannettu mitään vakavaa perinnöllistä sairautta, johon he olisivat ilman hoitoa sairastuneet. Tytöt olisivat syntyneet terveinä ilman HIV:iä joka tapauksessa. Laittoman geeniterapian ansioista he saattavat nyt olla immuuneja HIV:lle, mutta alttiita vakaville sivuvaikutuksille. Samalla Lulun ja Nanan geenimuuntelu muuttaa pohjimmiltaan koko ihmiskunnan perimää, sillä toisin kuin perinteinen geeniterapia, se periytyy myös seuraavalle sukupolvelle.

Geeniterapia on uhka ja mahdollisuus

Tiettyihin geeneihin kohdennetulla terapialla voidaan todistetusti pidentää elinikää koe-eläimillä. Esimerkiksi tiettyjen aineenvaihduntaan liittyvien geenien hiljentämisen on havaittu pidentävän elinikää. Sama ilmiö nähdään, kun antioksidanttitoiminnan geenien toimintaa puolestaan tehostetaan. Tällaiset geenihoidot eivät kuitenkaan ole suoraan hyödynnettävissä ihmisille, sillä emme vielä riittävän hyvin tunne yksittäisten geenien merkitystä esimerkiksi ihmisen kasvulle, kehittymiselle ja lisääntymiselle. Lisäksi ikääntyminen ei ole yhden geenin takana, vaan siihen vaikuttavat lukuisat eri geenit – yhtä geeniä muokkaamalla ei luultavasti saada aikaan suurtakaan vaikutusta.

Ikävä kyllä geeninsäätely ei myöskään ole niin yksinkertaista, kuin geeniterapian perusajatus antaa ymmärtää – ei ole olemassa vain yhtä oikeaa geenimuotoa saatikka geenien on/off-nappuloita. Geeninsäätelyyn liittyy DNA:n rakenteen lisäksi epigeneettinen säätely, joka vaikuttaa geenin toimintaan muutamatta sen rakennetta. Samakin geeni voi siis toimia eri ympäristössä eri tavalla.

Geeniterapialla voidaan jo nykyisin pidentää tietyistä sairauksista kärsivien ihmisten elinikää. Terveiden elinikään ei sen sijaan kannata vielä (jos koskaan) geeniterapialla kajota – ala vaatii vielä valtavasti tutkimusta toimiakseen toistettavasti ja turvallisesti.

Lähteet: