Vanhenemisen mekanismit: Miten vanheneminen tapahtuu?

Teksti on kirjoitettu yhdessä Saara Marttilan (FT, molekyylibiologi, gerontologi) kanssa.

Vaikka vanhenemisen merkit näkyvät usein vasta keski-iän korvilla, alkavat vanhenemisprosessit jo nuorena. Näistä solutason muutoksista puhutaan joko vanhenemisen tunnusmerkkeinä tai mekanismeina. Vanhenemisen mekanismit ovat kaikki osasyynä kehon toiminnan heikkenemiselle.

Vanhenemisen mekanismit haurastuttavat kehoa. Kuva: Pixabay

Vanhenemisen tunnusmerkiksi (engl. hallmark of aging) määritellään sellainen biologinen mekanismi, joka tapahtuu normaalin vanhenemisen aikana ja jonka hidastaminen hidastaa vanhenemista ja nopeuttaminen vastaavasti kiihdyttää vanhenemista. Nämä tunnusmerkit voidaan jakaa kolmeen eri luokkaan: vahinkoa aiheuttaviin, vahinkoon reagoiviin ja heikkenemistä aiheuttaviin. Yksittäisiä vanhenemisen mekanismeja voidaan lähteestä riippuen laskea olevan kaikkiaan kaksitoista erilaista.

Vanhenemisen mekanismeista jokainen on tutkitusti osasyynä kehon rappeutumiseen. Jokaisen kohdalla on siis voitu osoittaa, että siihen puuttumalla voidaan pidentää elinikää vähintäänkin banaanikärpäsillä, yhtä lukuun ottamatta myös hiirillä. Ihmisten kohdalla ei voida suoraan todistaa eliniän pitenemistä, mutta on näyttöä siitä, että näihin mekanismeihin puuttumalla voidaan lievittää vanhenemisesta seuraavia vaivoja.

Vahinkoa aiheuttavat mekanismit ovat aina haitallisia

Nimensä mukaisesti vahinko aiheuttavat mekanismit ovat aina tapahtuessaan solulle haitallisia. Tällaisia mekanismeja ovat genomin (DNA:n) epästabiilius, telomeerien lyheneminen, muutokset epigenomissa, proteiinitasapainon häiriöt ja toimimaton makroautofagia. Tässä tekstissä keskitymme näistä jälkimmäiseen.

Makroautofagia on osa kehon kierrätysjärjestelmää, jonka avulla solut poistavat käytöstä esimerkiksi toimimattomia proteiineja, soluelimiä (esim. mitokondrioita) ja patogeenejä (esim. bakteereja). Tehoton tai epätavallisesti toimiva autofagia on monen vanhenemiseen liittyvän sairauden yhteinen piirre. Ihmisillä autofagiaan liittyvien geenien ilmeneminen heikkenee ikääntyessä. On myös havaittu, että erityisen pitkäikäisten ihmisten jälkeläisillä autofagia on aktiivisempaa kuin muilla vastaavan ikäisillä ihmisillä.

On tutkittu, että geneettisesti hiljennetty autofagia kiihdyttää vanhenemista koe-eläimillä. Tätä vastoin makroautofagian tehostamisen on havaittu lisäävän paitsi elinikää myös tehostavan aineenvaihduntaa ja motorisia toimintoja. Ihmisillä, joilla on autofagiaa hiljentävä mutaatio perimässään, on havaittu monenlaisia aineenvaihduntaan, sydän- ja verisuonitauteihin ja hermoston toimintaan liittyviä sairauksia, joista monet muistuttavat oireiltaan ennenaikaista vanhenemista. Sen sijaan makroautofagian lääkkeellisen tehostamisen on havaittu parantavan fyysistä kuntoa ja terveyttä keski-ikäisillä ihmisillä.

Makroautofagian riittävän tehokas toiminta vaikuttaa siten olevan terveen ja terveenä vanhenevan kehon edellytys.

Vahinkoon reagoivat mekanismit voivat olla solulle myös eduksi

Toisin kuin vahinkoa aiheuttavat vanhenemismekanismit, vahinkoon reagoivat mekanismit ovat oikein toimiessaan soluille hyödyksi. Ne esimerkiksi pyrkivät lievittämään aiemmin kuvatuista mekanismeista aiheutuvia haittoja. Liiallisina tai väärään aikaan toimiessaan ne kuitenkin alkavat itsekin aiheuttaa vahinkoa. Tällaisia mekanismeja ovat mitokondrioiden toiminnan häiriöt, senesenssi ja häiriöt ravintoaineisiin liittyvässä signaloinnissa. Seuraavaksi esittelemme näistä viimeisen.

Häiriöt ravintoaineisiin liittyvässä signaloinnissa keskittyvät kolmeen signalointireittiin, joiden välittäjinä toimivat sirtuiinit, insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF-1) ja mTOR (engl. mechanistic target of rapamycin). Nämä signalointireitit ovat säilyneet evoluutiossa hyvin samankaltaisina eliöstä toiseen.

IGF-1 on hormoni, joka edistää ravintoaineiden ottoa soluihin lisäten kudosten kasvua. mTOR puolestaan on solun aineenvaihdunnan säätelijä. IGF-1 ja mTOR -signaloinnin hiljentämisen on havaittu pidentävän elinikää koe-eläinasetelmissa. Ihmisillä matala IGF-1-taso on yhdistetty lyhyeen pituuteen ja pitkään elinikään. Koe-eläimillä on havaittu, että ravintoaineisiin liittyvän signaloinnin hiljentäminen kasvuikäisenä voi johtaa poikkeukselliseen lyhytkasvuisuuteen, mutta aikuisuudessa hiljentäminen parantaa terveyttä ja pidentää elinikää.

Aineenvaihdunnallisiin sairauksiin kehitetyt lääkkeet tyypillisesti vaikuttavat juuri ravintoaineisiin reagoiviin signalointireitteihin, minkä vuoksi samoja lääkkeitä on tutkittu myös vanhenemisen yhteydessä. Esimerkiksi tyypin 2 diabeteksen hoidossa käytetty metformiini hiljentää sekä IGF-1 että mTOR-signalointia. Epidemiologisissa tutkimuksissa metformiinin on raportoitu vähentävän esimerkiksi sydän- ja verisuonitautien riskiä, mutta tämänkaltaisessa tutkimuksessa ei voida luotettavasti poissulkea muita sekoittavia tekijöitä. Yhdysvalloissa onkin suunnitteilla kliininen koe, jossa on tarkoitus kontrolloidusti selvittää metformiinin vaikutusta vanhenemiseen liittyviin sairauksiin terveillä ihmisillä (TAME, Targetting Ageing with Metformin).

Sirtuiinit ovat joukko proteiineja, jotka toimivat yhdistävänä linkkinä energia-aineenvaihdunnan ja eliniän välillä. Sirtuiinit säätelevät esimerkiksi DNA:n korjausta ja mitokondrioiden energian tuottoa. Toisin kuin IGF-1:n ja mTOR:in kohdalla, sirtuiineja halutaan olevan paljon, että DNA:n korjauskoneisto toimisi mahdollisimman tehokkaasti.

Edellä kuvatut kolme signalointireittiä reagoivat siis ravintoaineiden saatavuuteen ja välittävät esimerkiksi kalorirajoituksen elinikää pidentäviä vaikutuksia.

Heikkenemistä aiheuttavat mekanismit ovat seurausta solun tasapainotilan menettämisestä

Heikkenemistä aiheuttavat mekanismit ottavat vallan silloin kun vahinkoa aiheuttavia ja niihin reagoivia mekanismeja ei voida kompensoida ja solu tai kudos suistuu pois tasapainotilasta. Niitä lasketaan olevan kaikkiaan neljä erilaista; kantasolujen toiminnan ja solujen välisen viestinnän häiriöt, matala-asteinen tulehdus ja dysbioosi.

Dysbioosilla tarkoitetaan suoliston mikrobiston epätasapainoa, toisin sanoen puutteellista tai poikkeavaa suoliston mikrobistoa. Dysbioosi puolestaan altistaa useille vanhenemiseen liittyville sairauksille, kuten sydän- ja verisuonitaudeille ja muistisairauksille.

Suolistomikrobiston vaikutusta elinkään on tutkittu eläinmalleilla ulostesiirteiden avulla. Näissä kokeissa on havaittu, että kun siirretään kiihtyneen ikääntymisen mallin mikrobistoa terveelle yksilölle, sen terveys huononee, ja päinvastainen siirre auttaa sairasta yksilö elämään terveempänä ja pidempään. Ulosteensiirteillä on myös pystytty todentamaan suolistomikrobiston rooli vastustuskyvylle ja aivoterveydelle.

Toistaiseksi ei vielä ole pystytty määrittelemään terveyden kannalta yhtä parasta mahdollista mikrobistokokonaisuutta, vaikka yksittäisiä ”hyviä” bakteereja jo tunnetaankin. Tutkimusten nojalla kuitenkin vaikuttaa kiistattomalta, että suoliston bakteerit vaikuttavat vanhenemisen etenemiseen.

Vanhenemisen mekanismeihin puuttuminen voi nuorentaa kehoa

Vanhenemisen tunnusmerkkejä päivitetään jatkuvasti, joten tulevaisuudessa tunnusmerkkien määrä voi muuttua. On hyvä myös ymmärtää, että vanhenemisen mekanismit ovat kytköksissä toisiinsa – vahinkoon reagoivat tai heikkenemistä aiheuttavat mekanismit eivät käynnisty ilman vahinkoa aiheuttavia mekanismeja. Tämän vuoksi mekanismien erottelu toisistaan on osin keinotekoista.

Siinä missä eläinmalleilla voidaan hyvinkin luotettavasti arvioida eri mekanismeihin puuttumisen vaikutusta elinikään johtuen esimerkiksi pienestä geneettisestä vaihtelusta ja hyvin kontrolloiduista olosuhteista, ihmisillä ei tällaiseen tarkkuuteen päästä koskaan. Me eroamme toisistamme paitsi perimän myös elinympäristön ja ravitsemuksen puolesta, ja vaihtelu eliniässä voi olla kymmeniä vuosia. Vanhenemisen mekanismeihin puuttumisen vaikutusta ihmisillä voidaan kuitenkin arvioida esimerkiksi mittaamalla fyysistä kuntoa tai toimintakykyä, ja viime vuosina myös biologista ikää arvioimalla.

Vanhenemisen mekanismeihin puuttumalla voidaan mahdollisesti tulevaisuudessa lykätä vanhenemiseen liittyviä sairauksia ja toiminnanvajauksia, jolloin terve ikääntyminen on mahdollista yhä suuremmalle osalle vanhenevaa väestöä.

Lähteet:

• Gerontologia (Duodecim, 2022), Luku 16, ”Solun vanheneminen”
• Kananen Laura, Marttila Saara (2019). Vanhenemisen biologiset mekanismit ja miten niihin voi vaikuttaa. Duodecim 135:1098–106
• López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2022). Hallmarks of aging: An expanding universe.
• Fedintsev, A., & Moskalev, A. (2020). Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – A missing hallmark of aging. Ageing Research Reviews, 62, 101097.